O ano é 1954 e os agentes federais Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) e Chuck Aule (Mark Ruffalo) investigam o desaparecimento de uma paciente no Shutter Island Ashecliffe Hospital, em Boston.

No local a dupla descobre que os médicos realizam experiências radicais com os pacientes, envolvendo métodos ilegais e anti-éticos.

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Quando eles tentam buscar mais informações, acabam enfrentando a resistência dos médicos em lhes fornecer os arquivos que possam permitir que o caso seja aberto.

Além disso, eles precisam lidar também com uma rebelião dos internos. Quando um furacão deixa a ilha sem comunicação, diversos prisioneiros conseguem escapar e tornam a situação ainda mais perigosa.