Após confessar ao mundo ser o Homem de Ferro, Tony Stark (Robert Downey Jr.) passa a ser alvo do governo dos Estados Unidos, que deseja que ele entregue seu poderoso traje. Com a negativa, o governo passa a desenvolver um novo traje com o maior rival de Stark, Justin Hammer (Sam Rockwell).

Jim Rhodes (Don Cheadle), o braço direito de Tony, é colocado no centro deste conflito, o que faz com que assuma a identidade de Máquina de Combate. Paralelamente, Ivan Vanko (Mickey Rourke) cria o alter-ego de Whiplash para se vingar dos atos da família Stark no passado.

Para combater Whiplash e a perseguição do governo, Stark conta com o apoio de sua nova assistente, Natasha Romanoff (Scarlett Johansson), e de Nick Fury (Samuel L. Jackson), o diretor da S.H.I.E.L.D.