Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) é um detetive conhecido por usar a lógica dedutiva e o método científico para decifrar os casos nos quais trabalha. O Dr. John Watson (Jude Law) é seu fiel parceiro, que sempre o acompanhou em suas aventuras.
Porém esta situação está prestes a mudar, já que Watson pretende se casar com Mary Morstan (Kelly Reilly). Isto não agrada Holmes, que não deseja o afastamento do colega.
O último caso da dupla envolve Lorde Blackwood (Mark Strong), por eles presos ao realizar um ritual macabro que previa o assassinato de uma jovem. Blackwood já havia matado quatro mulheres e tem fama junto a população de ser um poderoso feiticeiro. Ele é preso e depois condenado à forca, mas misteriosamente é visto deixando o túmulo onde seu caixão foi deixado.
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Holmes e Watson são chamados para solucionar o caso e logo ele se torna um grande desafio para o detetive, que não acredita em qualquer tipo de magia. Em meio às investigações há o retorno de Irene Adler (Rachel McAdams), uma ladra experiente por quem Holmes tem uma queda.